Науковці MIT створили нейромережу для прискорення розробки нових ліків
Антитіла (невеликі білки), які виробляє імунна система, можуть прикріплюватися до певних частин вірусу, щоб нейтралізувати його. Оскільки науковці продовжують боротися з SARS-CoV-2 — вірусом, що спричиняє Covid-19 — одним із можливих видів зброї є синтетичне антитіло, яке зв'язується з шиповидними білками вірусу, щоб запобігти проникненню вірусу в клітину людини.
Щоб розробити успішне синтетичне антитіло, дослідники мають точно зрозуміти, як це відбудеться. Білки з грудкуватими тривимірними структурами, що містять безліч складок, можуть склеюватися в мільйонах комбінацій, тому пошук правильного білкового комплексу серед майже безлічі кандидатів потребує надзвичайно багато часу.
Щоб спростити процес, дослідники Массачусетського технологічного інституту створили модель машинного навчання, яка може безпосередньо передбачати комплекс, що утворюється при з'єднанні двох білків. Їхній метод у 80–500 разів швидший за сучасні програмні методи і часто передбачає структури білків, які ближче до фактичних структур, що спостерігаються експериментально.
Цей метод може допомогти науковцям краще зрозуміти деякі біологічні процеси, пов'язані з взаємодією білків, such as реплікація та відновлення ДНК. Це також могло б прискорити процес розробки нових ліків.
«Глибоке навчання дуже добре фіксує взаємодії між різними білками, які хіміками або біологами важко записати експериментально. Деякі з цих взаємодій дуже складні, і люди не знайшли добрих способів їх висловити. Ця модель глибокого навчання може вивчати ці типи взаємодій на основі даних»
Розроблена дослідниками модель під назвою Equidock зосереджується на стикуванні твердого тіла, яке відбувається, коли два білки з'єднуються шляхом обертання або переміщення в тривимірному просторі, але їхні форми не стискаються і не згинаються.
Модель бере тривимірні структури двох білків і перетворює ці структури на тривимірні графіки, які можуть оброблятися нейронною мережею. Білки складаються з ланцюжків амінокислот, кожна з яких представлена вузлом на графіку.
Дослідники включили до моделі геометричні знання, тому вона розуміє, як об'єкти можуть змінюватися, якщо їх обертати або переміщувати в тривимірному просторі. До моделі також вбудовані математичні знання, які гарантують, що білки завжди прикріплюються однаково, незалежно від того, де вони знаходяться в тривимірному просторі. Так білки стикуються в організмі людини.
Використовуючи цю інформацію, система машинного навчання визначає атоми двох білків, які з найбільшою ймовірністю взаємодіятимуть і утворюватимуть хімічні реакції, відомі як точки зв'язування. Потім вона використовує ці точки, щоб об'єднати два білки в комплекс.
«Якщо ми зможемо зрозуміти за білками, які окремі частини, ймовірно, будуть цими точками зв'язування, то це дасть усю інформацію, необхідну для з'єднання двох білків разом. Припускаючи, що ми можемо знайти ці два набори точок, ми можемо просто з'ясувати, як обертати і переміщувати білки, щоб один набір відповідав іншому набору»
Однією з найбільших проблем під час побудови цієї моделі було подолання нестачі навчальних даних. За словами Ганеа, оскільки існує так мало експериментальних тривимірних даних для білків, було особливо важливо включити геометричні знання до Equidock. Без цих геометричних обмежень модель може виявити хибні кореляції в наборі даних.
Після навчання моделі дослідники порівняли її з чотирма програмними методами. Equidock може передбачити кінцевий білковий комплекс лише за одну-п'ять секунд. Усі базові рівні зайняли набагато більше часу — від 10 хвилин до години і більше.
За показниками якості, які підраховують, наскільки точно передбачений білковий комплекс відповідає фактичному білковому комплексу, Equidock часто був порівнянним з вихідними рівнями, але іноді поступався їм.
«Ми все ще відстаємо від одного з базових показників. Наш метод ще можна покращити, і він все ще може бути корисним. Його можна використовувати у дуже великому віртуальному скринінгу, де ми хочемо зрозуміти, як тисячі білків можуть взаємодіяти і утворювати комплекси. Наш метод можна було б використовувати для дуже швидкого створення початкового набору кандидатів, а потім їх можна було б точно налаштувати за допомогою деяких із точніших, але повільніших традиційних методів»
Окрім використання цього методу з традиційними моделями, команда хоче включити до Equidock специфічні атомні взаємодії, щоб він міг робити точніші прогнози. Наприклад, іноді атоми в білках приєднуються через гідрофобні взаємодії, в яких беруть участь молекули води.
За словами Ганеа, їхній метод також можна застосувати для розробки невеликих молекул, схожих на ліки. Ці молекули особливим чином зв'язуються з поверхнею білка, тому швидке визначення того, як відбувається це приєднання, може скоротити терміни розробки ліків.
У майбутньому вони планують покращити Equidock, щоб він міг прогнозувати гнучке стикування білків. Найбільшою перешкодою є нестача даних для навчання, тому Ганеа та його колеги працюють над створенням синтетичних даних, які могли б використати для покращення моделі.
