Des chercheurs du MIT ont créé un réseau neuronal pour accélérer le développement de nouveaux médicaments
Les anticorps (de petites protéines) produits par le système immunitaire peuvent se fixer à certaines parties d'un virus afin de le neutraliser. Alors que les scientifiques continuent de lutter contre le SARS-CoV-2, le virus responsable de la Covid-19, l'une des armes possibles est un anticorps synthétique qui se lie aux protéines en pointe du virus afin d'empêcher sa pénétration dans les cellules humaines.
Pour mettre au point un anticorps synthétique efficace, les chercheurs doivent comprendre précisément comment cela se produit. Les protéines aux structures tridimensionnelles grumeleuses, comportant de nombreux replis, peuvent se combiner de millions de façons, si bien que trouver le bon complexe protéique parmi un nombre presque incalculable de candidats demande énormément de temps.
Pour simplifier ce processus, des chercheurs du Massachusetts Institute of Technology ont créé un modèle d'apprentissage automatique capable de prédire directement le complexe formé lorsque deux protéines se lient. Leur méthode est 80 à 500 fois plus rapide que les méthodes logicielles actuelles et prédit souvent des structures de protéines plus proches des structures observées expérimentalement.
Cette méthode peut aider les scientifiques à mieux comprendre certains processus biologiques liés à l'interaction des protéines, comme la réplication et la réparation de l'ADN. Elle pourrait également accélérer le développement de nouveaux médicaments.
« L'apprentissage profond saisit très bien les interactions entre différentes protéines que les chimistes ou les biologistes ont du mal à consigner expérimentalement. Certaines de ces interactions sont très complexes, et les humains n'ont pas trouvé de bonnes façons de les exprimer. Ce modèle d'apprentissage profond peut étudier ces types d'interactions à partir des données »
Le modèle développé par les chercheurs, baptisé Equidock, se concentre sur l'amarrage de corps rigides, qui se produit lorsque deux protéines se rapprochent par rotation ou translation dans l'espace tridimensionnel, sans que leurs formes ne se compriment ni ne se courbent.
Le modèle prend les structures tridimensionnelles des deux protéines et les convertit en graphes tridimensionnels pouvant être traités par un réseau neuronal. Les protéines sont constituées de chaînes d'acides aminés, chacun représenté par un nœud du graphe.
Les chercheurs ont intégré au modèle des connaissances géométriques, afin qu'il comprenne comment les objets peuvent changer lorsqu'on les fait tourner ou se déplacer dans l'espace tridimensionnel. Des connaissances mathématiques sont également intégrées au modèle, garantissant que les protéines s'attachent toujours de la même manière, quel que soit leur emplacement dans l'espace tridimensionnel. C'est ainsi que les protéines s'amarrent dans le corps humain.
À partir de ces informations, le système d'apprentissage automatique identifie les atomes des deux protéines les plus susceptibles d'interagir et de former des réactions chimiques, appelés points de liaison. Il utilise ensuite ces points pour assembler les deux protéines en un complexe.
« Si nous pouvons déterminer, à partir des protéines, quelles parties individuelles sont susceptibles de constituer ces points de liaison, nous disposerons de toutes les informations nécessaires pour assembler deux protéines. En supposant que nous puissions trouver ces deux ensembles de points, il nous suffit de déterminer comment faire tourner et déplacer les protéines pour qu'un ensemble corresponde à l'autre »
L'un des plus grands défis dans la construction de ce modèle a été de compenser le manque de données d'entraînement. Selon Ganea, comme il existe si peu de données expérimentales tridimensionnelles sur les protéines, il était particulièrement important d'intégrer des connaissances géométriques à Equidock. Sans ces contraintes géométriques, le modèle pourrait faire ressortir de fausses corrélations dans le jeu de données.
Après l'entraînement du modèle, les chercheurs l'ont comparé à quatre méthodes logicielles. Equidock peut prédire le complexe protéique final en seulement une à cinq secondes. Toutes les références ont pris beaucoup plus de temps, de 10 minutes à une heure et plus.
Pour les indicateurs de qualité qui mesurent la précision avec laquelle le complexe protéique prédit correspond au complexe réel, Equidock était souvent comparable aux niveaux de référence, mais parfois inférieur à ceux-ci.
« Nous sommes encore en retrait par rapport à l'une des références. Notre méthode peut encore être améliorée, et elle peut toujours être utile. Elle peut être utilisée pour un criblage virtuel à très grande échelle, où nous voulons comprendre comment des milliers de protéines peuvent interagir et former des complexes. Notre méthode pourrait servir à créer très rapidement un premier ensemble de candidats, qui pourraient ensuite être affinés avec certaines des méthodes traditionnelles, plus précises mais plus lentes »
En plus d'utiliser cette méthode avec les modèles traditionnels, l'équipe souhaite intégrer à Equidock des interactions atomiques spécifiques, afin qu'il puisse faire des prédictions plus précises. Par exemple, les atomes des protéines se lient parfois par des interactions hydrophobes, impliquant des molécules d'eau.
Selon Ganea, leur méthode peut également être appliquée à la conception de petites molécules semblables à des médicaments. Ces molécules se lient à la surface des protéines d'une manière particulière, si bien que déterminer rapidement comment cette fixation se produit peut raccourcir les délais de développement des médicaments.
À l'avenir, ils prévoient d'améliorer Equidock afin qu'il puisse prédire l'amarrage flexible des protéines. Le plus grand obstacle est le manque de données d'entraînement, c'est pourquoi Ganea et ses collègues travaillent à la création de données synthétiques qu'ils pourraient utiliser pour améliorer le modèle.
