MITの研究者らが新薬開発を加速するニューラルネットワークを開発
免疫系が作り出す抗体（小さなタンパク質）は、ウイルスの特定の部分に結合して中和することができます。科学者たちがCovid-19を引き起こすウイルスSARS-CoV-2と戦い続けるなか、有力な武器の一つが、ウイルスのスパイクタンパク質に結合し、ウイルスが人間の細胞に侵入するのを防ぐ合成抗体です。
効果的な合成抗体を開発するには、研究者はその結合の仕組みを正確に理解しなければなりません。多数のひだを持つ、ごつごつした三次元構造のタンパク質は、数百万通りの組み合わせで結合しうるため、ほぼ無数に存在する候補の中から正しいタンパク質複合体を見つけるには非常に長い時間がかかります。
プロセスを簡単にするため、マサチューセッツ工科大学（MIT）の研究者たちは、二つのタンパク質が結合して形成される複合体を直接予測できる機械学習モデルを開発しました。この手法は、従来のソフトウェア手法より80～500倍速く、実験で観察される実際の構造により近いタンパク質構造を予測することがよくあります。
この手法は、DNAの複製や修復など、タンパク質の相互作用に関わる生物学的プロセスを科学者がよりよく理解する助けになる可能性があります。また、新薬の開発プロセスを加速させることにもつながりうるでしょう。
「深層学習は、化学者や生物学者が実験的に記録するのが難しい、さまざまなタンパク質同士の相互作用を非常によく捉えます。これらの相互作用の中には非常に複雑なものもあり、人間がそれを表現する良い方法を見つけられていません。この深層学習モデルは、データに基づいてこうした種類の相互作用を学習することができます。」
研究者たちが開発したEquidockと呼ばれるモデルは、剛体ドッキングに焦点を当てています。これは、二つのタンパク質が三次元空間で回転または移動することによって結合する現象で、その際にタンパク質の形状は圧縮も屈曲もしません。
このモデルは、二つのタンパク質の三次元構造を取り込み、それをニューラルネットワークで処理できる三次元グラフに変換します。タンパク質はアミノ酸の鎖で構成されており、各アミノ酸はグラフ上の一つのノードとして表されます。
研究者たちは幾何学的な知識をモデルに組み込んだため、三次元空間で回転または移動させたとき、物体がどのように変化するかを理解できます。さらに、どこに位置していても二つのタンパク質が常に同じように結合することを保証する数学的知識もモデルに組み込まれています。こうして、タンパク質は人体内でドッキングしているのです。
この情報を用いて、機械学習システムは、相互作用して化学反応を起こす可能性が最も高い二つのタンパク質の原子を特定します。これは結合部位と呼ばれます。その後、システムはこれらの部位を使って二つのタンパク質を結合させ、複合体を形成します。
「タンパク質を見て、どの部分が結合部位になりそうかを把握できれば、二つのタンパク質を結合させるために必要な情報がすべて得られます。二組の部位が見つかると仮定すれば、一方の組がもう一方の組に一致するように、タンパク質を回転・移動させる方法を割り出すだけでよいのです。」
このモデルを構築する上で最大の課題の一つは、学習データの不足を克服することでした。ガネア氏によると、タンパク質の実験的な三次元データは非常に少ないため、Equidockに幾何学的知識を組み込むことが特に重要でした。こうした幾何学的制約がなければ、モデルはデータセット内の誤った相関関係を見出してしまう可能性があります。
モデルの学習後、研究者たちはこれを四つのソフトウェア手法と比較しました。Equidockは、最終的なタンパク質複合体をわずか1～5秒で予測できます。比較対象となったベースラインはいずれも、10分から1時間以上と、はるかに長い時間を要しました。
予測されたタンパク質複合体が実際の複合体にどれだけ正確に一致するかを測る品質指標において、Equidockは多くの場合、既存のベースラインと同等でしたが、時にはそれに及ばないこともありました。
「私たちはまだ、ベースラインの一つに後れを取っています。私たちの手法にはまだ改善の余地がありますし、依然として有用でありうます。非常に大規模な仮想スクリーニングに使用できます。そこでは、何千ものタンパク質がどのように相互作用して複合体を形成するかを理解したいのです。私たちの手法は、初期候補群を非常に高速に作成するために使用し、その後、より正確ですが低速な従来の手法の一部で微調整することができるでしょう。」
この手法を従来のモデルと組み合わせて使うだけでなく、チームはEquidockに特定の原子間相互作用を組み込み、より正確な予測ができるようにしたいと考えています。例えば、タンパク質中の原子が、水分子が関与する疎水性相互作用によって結合することがあります。
ガネア氏によると、この手法は、薬に似た小分子の設計にも応用できるとのことです。これらの分子は特定の方法でタンパク質表面に結合するため、その結合の仕方を素早く特定できれば、新薬開発の期間を短縮できる可能性があります。
今後、研究チームはEquidockを改良し、柔軟なタンパク質ドッキングを予測できるようにする計画です。最大の障壁は学習データの不足であるため、ガネア氏と共同研究者たちは、モデルの改善に使える合成データの作成に取り組んでいます。
