麻省理工学院科学家开发神经网络，加速新药研发
抗体（一种小型蛋白质）由免疫系统产生，能够附着在病毒的特定部位上将其中和。在科学家继续与SARS-CoV-2（引起新冠肺炎的病毒）作斗争的过程中，一种可能的手段是合成抗体，它能与病毒的刺突蛋白结合，阻止病毒进入人体细胞。
要开发成功的合成抗体，研究人员必须准确理解这一过程如何发生。具有凹凸不平、包含大量褶皱的三维结构的蛋白质可以在数百万种组合中相互黏附，因此在近乎无数的候选者中寻找正确的蛋白质复合体需要极长的时间。
为简化这一过程，麻省理工学院的研究人员创建了一种机器学习模型，可以直接预测两种蛋白质结合时形成的复合体。他们的方法比现有软件方法快80至500倍，并且其预测的蛋白质结构往往更接近实验观察到的实际结构。
这种方法可以帮助科学家更好地理解一些与蛋白质相互作用有关的生物过程，例如DNA的复制和修复。它还可能加快新药的研发进程。
“深度学习非常善于捕捉不同蛋白质之间的相互作用，而化学家或生物学家很难通过实验将这些相互作用记录下来。其中一些相互作用非常复杂，人们还没有找到好的方式来描述它们。这种深度学习模型可以基于数据学习这些类型的相互作用”
研究人员开发的模型名为Equidock，专注于刚体对接。刚体对接是指两种蛋白质通过在三维空间中旋转或平移而结合，而它们的形状不发生压缩或弯曲。
该模型获取两种蛋白质的三维结构，并将这些结构转换为可由神经网络处理的三维图。蛋白质由氨基酸链组成，每个氨基酸在图中由一个节点表示。
研究人员在模型中融入了几何知识，因此它能理解物体在三维空间中旋转或平移时会如何变化。模型中还内置了数学知识，确保无论蛋白质位于三维空间的哪个位置，它们的结合方式始终一致。正是这样，蛋白质才能在人体内完成对接。
利用这些信息，机器学习系统会识别两种蛋白质中最有可能相互作用并发生化学反应的原子，这些位置被称为结合点。随后，系统利用这些结合点将两种蛋白质组合成复合体。
“如果我们能够从蛋白质中判断出哪些具体部位可能成为这些结合点，那么就能获得将两种蛋白质连接在一起所需的全部信息。假设我们能找到这两组点，就可以简单地计算出如何旋转和平移蛋白质，使一组点与另一组点相互对应”
构建该模型时最大的挑战之一是克服训练数据不足的问题。Ganea表示，由于蛋白质的实验三维数据非常少，将几何知识纳入Equidock尤为重要。如果没有这些几何约束，模型可能会在数据集中发现虚假的相关性。
模型训练完成后，研究人员将其与四种软件方法进行了比较。Equidock只需一到五秒即可预测最终的蛋白质复合体。而所有基准方法耗时都长得多，从10分钟到一小时以上不等。
在衡量预测的蛋白质复合体与实际复合体吻合程度的质量指标上，Equidock通常与基准方法相当，但有时也略逊一筹。
“我们在某一基准指标上仍然落后。我们的方法仍有改进空间，而且它依然可能发挥作用。它可以用于超大规模的虚拟筛选，即我们希望了解成千上万种蛋白质如何相互作用并形成复合体。我们的方法可以用来非常快速地生成初始候选集，然后再使用一些更精确但更慢的传统方法进行精细调整”
除了将该方法与传统模型结合使用外，团队还希望在Equidock中纳入特定的原子相互作用，以便做出更精确的预测。例如，蛋白质中的原子有时会通过涉及水分子的疏水相互作用而结合。
Ganea表示，他们的方法还可用于开发类药小分子。这些分子以特定方式与蛋白质表面结合，因此快速确定这种结合过程如何发生，可以缩短药物研发周期。
未来，他们计划改进Equidock，使其能够预测柔性蛋白质对接。最大的障碍是训练数据不足，因此Ganea和同事正在努力创建合成数据，用于改进模型。
