Científicos del MIT crean una red neuronal para acelerar el desarrollo de nuevos fármacos
Los anticuerpos (pequeñas proteínas) que produce el sistema inmunitario pueden adherirse a determinadas partes de un virus para neutralizarlo. Mientras los científicos siguen luchando contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la Covid-19, una de las posibles armas es un anticuerpo sintético que se une a las proteínas de pico del virus para impedir que penetre en las células humanas.
Para desarrollar un anticuerpo sintético eficaz, los investigadores deben entender con precisión cómo ocurrirá esto. Las proteínas con estructuras tridimensionales irregulares, llenas de pliegues, pueden unirse en millones de combinaciones, por lo que encontrar el complejo proteico correcto entre casi un número incontable de candidatos requiere muchísimo tiempo.
Para simplificar el proceso, los investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts crearon un modelo de aprendizaje automático que puede predecir directamente el complejo que se forma al unirse dos proteínas. Su método es entre 80 y 500 veces más rápido que los métodos de software actuales y, a menudo, predice estructuras de proteínas más cercanas a las estructuras observadas experimentalmente.
Este método puede ayudar a los científicos a comprender mejor algunos procesos biológicos relacionados con la interacción de las proteínas, como la replicación y la reparación del ADN. También podría acelerar el desarrollo de nuevos fármacos.
«El aprendizaje profundo capta muy bien las interacciones entre distintas proteínas que a los químicos o biólogos les resulta difícil registrar experimentalmente. Algunas de estas interacciones son muy complejas, y las personas no han encontrado buenas formas de expresarlas. Este modelo de aprendizaje profundo puede estudiar estos tipos de interacciones a partir de datos»
El modelo desarrollado por los investigadores, llamado Equidock, se centra en el acoplamiento de cuerpos rígidos, que se produce cuando dos proteínas se unen mediante rotación o desplazamiento en el espacio tridimensional, pero sus formas no se comprimen ni se doblan.
El modelo toma las estructuras tridimensionales de dos proteínas y las convierte en grafos tridimensionales que puede procesar una red neuronal. Las proteínas están formadas por cadenas de aminoácidos, cada uno representado por un nodo del grafo.
Los investigadores incorporaron al modelo conocimientos geométricos, de modo que entiende cómo pueden cambiar los objetos al rotarlos o desplazarlos en el espacio tridimensional. El modelo también incluye conocimientos matemáticos que garantizan que las proteínas siempre se acoplen de la misma manera, independientemente de dónde se encuentren en el espacio tridimensional. Así es como se acoplan las proteínas en el cuerpo humano.
Con esta información, el sistema de aprendizaje automático identifica los átomos de las dos proteínas que con mayor probabilidad interactuarán y formarán reacciones químicas, conocidas como puntos de unión. Después, utiliza esos puntos para unir las dos proteínas en un complejo.
«Si podemos determinar, a partir de las proteínas, qué partes concretas es probable que sean esos puntos de unión, tendremos toda la información necesaria para unir dos proteínas. Suponiendo que podamos encontrar estos dos conjuntos de puntos, solo tenemos que averiguar cómo rotar y desplazar las proteínas para que un conjunto coincida con el otro»
Uno de los mayores desafíos al construir este modelo fue superar la escasez de datos de entrenamiento. Según Ganea, como hay tan pocos datos experimentales tridimensionales de proteínas, fue especialmente importante incluir conocimientos geométricos en Equidock. Sin estas restricciones geométricas, el modelo podría identificar falsas correlaciones en el conjunto de datos.
Tras entrenar el modelo, los investigadores lo compararon con cuatro métodos de software. Equidock puede predecir el complejo proteico final en solo una a cinco segundos. Todos los métodos de referencia tardaron mucho más, desde 10 minutos hasta una hora o más.
En las métricas de calidad que calculan con qué precisión el complejo proteico predicho se ajusta al complejo real, Equidock fue a menudo comparable a los métodos de referencia, pero en ocasiones resultó inferior.
«Todavía vamos por detrás de una de las referencias. Nuestro método aún puede mejorarse y sigue siendo útil. Puede utilizarse en cribados virtuales a gran escala, donde queremos entender cómo miles de proteínas pueden interactuar y formar complejos. Nuestro método podría usarse para generar muy rápidamente un conjunto inicial de candidatos, que luego podrían afinarse con algunos de los métodos tradicionales, más precisos pero más lentos»
Además de utilizar este método junto con los modelos tradicionales, el equipo quiere incorporar a Equidock interacciones atómicas específicas para que pueda hacer predicciones más precisas. Por ejemplo, a veces los átomos de las proteínas se unen mediante interacciones hidrofóbicas, en las que participan moléculas de agua.
Según Ganea, su método también puede aplicarse al diseño de pequeñas moléculas similares a los fármacos. Estas moléculas se unen de forma particular a la superficie de la proteína, por lo que determinar rápidamente cómo se produce esta unión puede acortar los plazos de desarrollo de fármacos.
En el futuro, planean mejorar Equidock para que pueda predecir el acoplamiento flexible de proteínas. El mayor obstáculo es la falta de datos de entrenamiento, por lo que Ganea y sus colegas trabajan en la creación de datos sintéticos que podrían utilizar para mejorar el modelo.
