MIT 연구진, 신약 개발을 가속하는 신경망 개발
면역 체계가 만들어내는 항체(작은 단백질)는 바이러스의 특정 부위에 달라붙어 이를 무력화할 수 있다. 과학자들이 Covid-19를 일으키는 바이러스 SARS-CoV-2에 맞서 싸우는 가운데, 가능한 무기 중 하나는 바이러스의 가시 단백질에 결합해 바이러스가 인간 세포에 침투하는 것을 막는 합성 항체다.
성공적인 합성 항체를 개발하려면 연구자들은 이 과정이 정확히 어떻게 일어나는지 이해해야 한다. 여러 겹의 주름이 있는 울퉁불퉁한 3차원 구조를 가진 단백질은 수백만 가지 조합으로 달라붙을 수 있어, 거의 무한에 가까운 후보 가운데 올바른 단백질 복합체를 찾는 데는 매우 많은 시간이 걸린다.
과정을 단순화하기 위해 MIT 연구진은 두 단백질이 결합할 때 형성되는 복합체를 직접 예측할 수 있는 머신러닝 모델을 만들었다. 이 방법은 기존의 최신 소프트웨어 방식보다 80~500배 빠르며, 실험으로 관찰된 실제 구조에 더 가까운 단백질 구조를 자주 예측한다.
이 방법은 DNA 복제와 복구처럼 단백질 상호작용과 관련된 일부 생물학적 과정을 과학자들이 더 잘 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 신약 개발 과정도 빨라질 수 있다.
“딥러닝은 화학자나 생물학자가 실험으로 기록하기 어려운 다양한 단백질 사이의 상호작용을 매우 잘 포착한다. 이 가운데 일부 상호작용은 매우 복잡하며, 사람들은 이를 표현할 좋은 방법을 찾지 못했다. 이 딥러닝 모델은 데이터를 바탕으로 이러한 유형의 상호작용을 학습할 수 있다”
연구진이 개발한 Equidock이라는 모델은 두 단백질이 3차원 공간에서 회전하거나 이동하면서 결합하는 강체 도킹에 초점을 맞춘다. 이때 단백질의 형태는 수축하거나 구부러지지 않는다.
모델은 두 단백질의 3차원 구조를 입력받아 신경망이 처리할 수 있는 3차원 그래프로 변환한다. 단백질은 아미노산 사슬로 이루어져 있으며, 각 아미노산은 그래프의 노드로 표현된다.
연구진은 모델에 기하학적 지식을 포함시켜, 3차원 공간에서 회전하거나 이동할 때 대상이 어떻게 바뀌는지 이해하도록 했다. 또한 단백질이 3차원 공간의 어디에 있든 항상 같은 방식으로 결합하도록 보장하는 수학적 지식도 내장했다. 이렇게 단백질은 인체 안에서 도킹한다.
이 정보를 활용해 머신러닝 시스템은 상호작용하여 화학 반응을 일으킬 가능성이 가장 높은 두 단백질의 원자를 찾아내는데, 이를 결합 지점이라고 한다. 그다음 이 지점들을 이용해 두 단백질을 하나의 복합체로 연결한다.
“단백질을 보고 어떤 개별 부위가 이러한 결합 지점일 가능성이 높은지 알 수 있다면, 두 단백질을 연결하는 데 필요한 모든 정보를 얻을 수 있다. 두 개의 점 집합을 찾을 수 있다고 가정하면, 한 집합이 다른 집합과 맞도록 단백질을 어떻게 회전하고 이동시켜야 하는지 간단히 알아낼 수 있다”
이 모델을 만들 때 가장 큰 어려움 중 하나는 학습 데이터 부족을 극복하는 것이었다. 가네아에 따르면 단백질의 실험적 3차원 데이터가 매우 적기 때문에 Equidock에 기하학적 지식을 포함시키는 것이 특히 중요했다. 이러한 기하학적 제약이 없다면 모델은 데이터셋에서 잘못된 상관관계를 찾아낼 수 있다.
모델 학습 후 연구진은 이를 네 가지 소프트웨어 방법과 비교했다. Equidock은 최종 단백질 복합체를 단 1~5초 만에 예측할 수 있었다. 모든 기준 방법은 10분에서 한 시간 이상까지 훨씬 더 오래 걸렸다.
예측한 단백질 복합체가 실제 복합체와 얼마나 정확히 일치하는지를 측정하는 품질 지표에서 Equidock은 종종 기존 기준과 비슷했지만, 때때로 이들보다 뒤처졌다.
“우리는 여전히 기준 방법 중 하나에 뒤처져 있다. 우리 방법은 여전히 개선할 수 있으며, 여전히 유용할 수 있다. 수천 개의 단백질이 어떻게 상호작용하고 복합체를 형성하는지 이해하려는 매우 대규모의 가상 스크리닝에 사용할 수 있다. 우리 방법은 매우 빠르게 초기 후보 집합을 만드는 데 쓸 수 있고, 그다음에는 더 정확하지만 느린 전통적 방법 일부로 세밀하게 조정할 수 있다”
연구팀은 이 방법을 전통적 모델과 함께 사용하는 것 외에도, 더 정확한 예측을 할 수 있도록 Equidock에 특정 원자 간 상호작용을 포함시키려 한다. 예를 들어 단백질의 원자들은 때때로 물 분자가 관여하는 소수성 상호작용을 통해 결합한다.
가네아에 따르면 이 방법은 약물과 같은 작은 분자를 설계하는 데도 적용할 수 있다. 이러한 분자는 단백질 표면에 특정한 방식으로 결합하므로, 이 결합이 어떻게 일어나는지 빠르게 파악하면 신약 개발 기간을 줄일 수 있다.
향후 연구진은 Equidock을 개선해 유연한 단백질 도킹도 예측할 수 있도록 할 계획이다. 가장 큰 장애물은 학습 데이터 부족이므로, 가네아와 동료들은 모델을 개선하는 데 활용할 수 있는 합성 데이터를 만드는 작업을 진행하고 있다.
